Izbira antihistaminikov: farmakološko mnenje

(P.Creticos, 1993).

1. generacija - deluje na periferno in centralno H1-histaminoreceptorjev, povzročajo sedativni učinek, nimajo dodatnega antialergijskega učinka.

  • bamipin (Soventol, mazilo)
  • dimeinden (Fenistil)
  • difenhidramin (Dimedrol, Benadril)
  • Clemastine (Tavegyl)
  • mebhidrolin (Diazolin, Omeril)
  • oksatomid (Tinset)
  • prometazin (Pipolphen, Diprazin)
  • Feniramin (Avil)
  • Hifenadin (Phencarol)
  • kloropiramin (Suprastin)

z antiserotoninovim delovanjem

  • dimebon (dimebone)
  • Setastin (Loderix)
  • ciproheptadin (Peritol)

2. generacija - deluje na receptorje histamina in stabilizira membrano mastocitov.

  • ketotifen (Zaditen in drugi)

3. generacija - vpliva le na periferno H1-Histaminoreceptorji ne povzročajo sedativnega učinka, stabilizirajo membrano mastocitov in imajo dodaten antialergijski učinek.

  • akrivastin (semprex)
  • astemizol (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • terfenadin (Trexyl, Teridin, Tofrin)
  • feksofenadin (Telfast)
  • loratadin (klaritin)
  • cetirizin (Zyrtec)
  • Ebastine (Kestine)
  • Acelastin (alergodil)
  • levokabastin (Histimet)

Tabela 2. Značilnosti sodobnih antihistaminikov.

Tabela 3. Merila za izbiro antihistaminikov

1. Možnost izbire zdravila z dodatnim protialergijskim učinkom: t

    • celoletni alergijski rinitis;
    • sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih eksacerbacij> 2 tedna;
    • kronična urtikarija;
    • atopični dermatitis;
    • alergijski kontaktni dermatitis;
    • zgodnji atopični sindrom pri otrocih.

2. Bolnik ima posebne težave:

    • otroci do 12. leta starosti:
      • loratadin (klaritin)
      • cetirizin (Zyrtec)
      • terfenadin (treksil)
      • astemizol (hismanal)
      • dimeinden (Fenistil)
    • otroci od 1. do 4. leta starosti z zgodnjim atopičnim sindromom:
      • cetirizin (Zyrtec)
      • loratadin (klaritin)
    • nosečnice:
      • loratadin (klaritin)
      • feksofenadin (Telfast)
      • astemizol (hismanal)
    • ženske med dojenjem:
      • Clemastine (Tavegyl)
      • Feniramin (Avil)
    • bolniki z odpovedjo ledvic:
      • loratadin (klaritin)
      • astemizol (hismanal)
      • terfenadin (treksil)
    • bolniki z okvarjenim delovanjem jeter:
      • loratadin (klaritin)
      • cetirizin (Zytrec)
      • feksofenadin (Telfast)

· Antihistaminiki

    ... zgodovinsko, izraz "antihistaminiki" pomeni sredstva, ki blokirajo H1-histaminske receptorje, in zdravila, ki delujejo na receptorje H2-histamin in ki se uporabljajo kot antisekretorna sredstva (cimetidin, ranitidin, famotidin, itd.), se imenujejo H2 - blokatorji histamina.

Leta 1942 so nastali prvi antagonisti H-receptorjev, ki so izpolnjevali zahteve za zdravila. Iz tega obdobja se je začela doba množične uporabe antihistaminikov v splošni medicinski praksi.

Klasični antagonisti H-receptorjev (ali zdravil prve generacije) so v glavnem predstavljeni s 6 skupinami kemijskih spojin, ki izhajajo iz etanolamina, fenotiazina, etilen diamina, alkilamina, piperazina, piperidina. Hkrati je bilo na svetovnem farmacevtskem trgu prisotnih tudi več deset teh zdravil.

To stanje so povzročile nekatere skupne specifične lastnosti antagonistov H-receptorjev prve generacije. Najpomembnejše je mogoče povzeti, kot sledi. Ta zdravila v terapevtskih odmerkih relativno slabo vežejo H-receptorje in so konkurenčni antagonisti histamina, kar pojasnjuje relativno kratkoročni učinek njihovega delovanja in potrebo po ponavljajočih se dnevnih in relativno visokih terapevtskih odmerkih.

Zdravila generacije I nimajo zelo visoke selektivnosti delovanja, zato lahko v terapevtskih odmerkih blokirajo receptorje in druge mediatorje (M-holinergične receptorje, 5HT receptorje, a-adrenergične receptorje, D-receptorje), kar je povezano s številnimi neželenimi stranskimi učinki (na kardiovaskularnem sistemu)., prebavila, vida, sluznice itd.). Znani so osrednji učinki teh zdravil, ki prodrejo v krvno-možgansko pregrado in imajo sedativni učinek, pa tudi spodbujajo apetit. Zelo pomembna nezaželena lastnost zdravil prve generacije je tahifilaksija, to je zmanjšanje antihistaminskega delovanja s podaljšano uporabo (več kot 7 - 10 dni). Zato je bila potrebna prisotnost velikega števila antagonistov H-receptorjev na farmacevtskem trgu, da bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem nadomestili eno zdravilo z drugim.

Kljub omenjenim neželenim lastnostim antagonistov H-receptorjev prve generacije se ta zdravila široko uporabljajo do sedaj, v nekaterih primerih celo za razširjene medicinske razloge. Z akumulacijo kliničnih in farmakoloških izkušenj se je izkazalo, da se lahko v nekaterih kliničnih situacijah nezaželene lastnosti v normalnih pogojih (sedativni učinek, sposobnost blokiranja drugih vrst receptorjev, kratkotrajnost delovanja) uporabijo v terapevtske namene, kadar lahko uporabimo frakcijsko dozo. Nedvomna prednost antagonistov H-receptorjev I generacije so različne dozirne oblike, vključno z injekcijo. Poleg tega je nemogoče, da se ne upošteva ogromnih medicinskih izkušenj, kot tudi relativno nizki stroški teh zdravil v primerjavi z zdravili zadnje generacije.

Antihistaminiki prve generacije Klorofenilfu (bonin), iprogeptadin (Peritol).

Naslednje farmakološke lastnosti so najbolj značilne za antihistaminike prve generacije (sedativi):
• Sedativni učinek, ki ga določa dejstvo, da večina antihistaminikov prve generacije, ki se zlahka raztopijo v lipidih, dobro prodrejo v krvno-možgansko pregrado in se vežejo na H1-receptorje v možganih. Morda je njihov sedativni učinek blokiranje centralnih receptorjev serotonina in acetilholina. Stopnja manifestacije sedativnega učinka prve generacije se spreminja z različnimi zdravili in pri različnih bolnikih od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekateri izmed njih se uporabljajo kot hipnotiki (doksilamin). Redko, namesto sedacije, se pojavi psihomotorna agitacija (pogosteje pri zmernih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi sedativnega učinka večine zdravil ni mogoče uporabiti v času dela, ki zahteva pozornost. Vsa zdravila prve generacije okrepijo učinke sedativnih in hipnotičnih zdravil, narkotičnih in narkotičnih analgetikov, zaviralcev monoaminooksidaze in alkohola.
• Anksiolitični učinek, ki je značilen za hidroksizin, je lahko posledica zaviranja aktivnosti v določenih predelih podkožnega dela CNS.
• Atropin podobne reakcije, povezane z antiholinergičnimi lastnostmi zdravil, so najbolj značilne za etanolamine in etilendiamine. Pojavijo se suha usta in nazofarinksa, zadrževanje urina, zaprtje, tahikardija in motnje vida. Te lastnosti zagotavljajo učinkovitost obravnavanih zdravil pri nealergijskem rinitisu. Hkrati lahko povečajo obstrukcijo bronhialne astme (zaradi povečanja viskoznosti izpljunka), povzročijo poslabšanje glavkoma in povzročijo infarktno obstrukcijo pri adenomu prostate itd.
• Antiemetični učinek in učinek proti črpanju sta verjetno povezana tudi z osrednjim antiholinergičnim učinkom zdravil. Nekateri antihistaminiki (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meclizin) zmanjšajo stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavirajo delovanje labirinta, zato se lahko uporabijo pri gibanju.
• Serija blokatorjev H1-histamina zmanjšuje simptome parkinsonizma zaradi centralne inhibicije učinkov acetilholina.
• Antipusični učinek je najbolj značilen za difenhidramin, realiziran je z neposrednim delovanjem na kašeljno sredico.
• Antiserotoninski učinek, ki je predvsem značilen za ciproheptadin, povzroči njegovo uporabo pri migreni.
• Učinek α1-blokiranja periferne vazodilatacije, ki je zlasti značilen za antihistaminik v seriji fenotiazina, lahko povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka pri občutljivih posameznikih.
• Lokalni anestetik (kokainu) je značilen za večino antihistaminikov (zaradi zmanjšane prepustnosti membrane za natrijeve ione). Difenhidramin in prometazin sta močnejša lokalna anestetika kot novokain. Vendar pa imajo sistemske kininidu podobne učinke, ki se kažejo v podaljšanju refraktorne faze in razvoju ventrikularne tahikardije.
• Tahifilaksija: zmanjšanje aktivnosti antihistaminikov pri dolgotrajni uporabi, kar potrjuje potrebo po izmenjavi zdravil vsaka 2-3 tedna.
• Treba je omeniti, da se antihistaminiki prve generacije od druge generacije razlikujejo v kratkem času izpostavljenosti s sorazmerno hitrim začetkom kliničnega učinka. Veliko jih je na voljo v parenteralnih oblikah.

Strategija za ustvarjanje novih antihistaminskih zdravil se je spremenila po uvedbi heterogenosti H-receptorjev v poznih 60. letih. Izkazalo se je, da so zunanje manifestacije alergije posredovane z delovanjem histamina na prvi tip receptorja. Čeprav so postale znane 4 vrste teh receptorjev, je še vedno jasno, da so zunanje manifestacije alergijske reakcije posledica delovanja histamina na receptorje tipa 1 (receptorji H1). Zato je bila naloga ustvariti visoko selektivne blokatorje receptorjev H1 v odsotnosti blokade drugih receptorjev in izgube drugih neželenih lastnosti, zlasti sedacije in tahifilaksije.

Ob koncu sedemdesetih let prejšnjega stoletja je bila naključno odkrita spojina (terfenadin), ki je izpolnjevala zgoraj navedene zahteve. V nadaljevanju je bil seznam spojin s takimi lastnostmi dopolnjen z novimi sredstvi, ki so tvorila skupino antagonistov H1-receptorjev II generacije, ki so takrat vključevali astemizol, loratadin, cyterysin in ebastin. Terfenadin in astemizol sta zdaj zapustila farmacevtski trg zaradi znanega neželenega stranskega učinka na kardiovaskularni sistem.

Vsi predstavniki druge generacije zdravil, ki pripadajo različnim vrstam kemičnih spojin, združujejo podobne lastnosti, kar kaže na njihove prednosti pred prvo generacijo zdravil. Priprave druge generacije imajo visoko afiniteto za receptorje H1, večina jih pripada nekonkurenčnim blokatorjem. Ta lastnost zahteva kratko pojasnilo. Zdi se, da je hipoteza o nekonkurenčnosti blokade zaradi selektivnega vezanja receptorja H1 razumna, vendar ne na področju aktivnih središč, ki so odgovorne za vezavo histamina, ampak na drugih področjih. Zato histamin ne more iztisniti antagonista, ki se veže na receptor, ki je dolgo zadržan v vezanem stanju, kar preprečuje konformacijo receptorja, ki se pojavi, ko interagira z mediatorjem (histamin) in je potrebna za signalizacijo v celico.

Torej je za zdravila II. Generacije značilna visoka afiniteta za receptor H1. Veziva jakost antagonista s H1 receptorjem zagotavlja trajanje njegovega delovanja in s tem možnost enkratnega odmerka zdravila čez dan. Zaradi visoke selektivnosti blokade receptorjev H1, II generacijska zdravila v terapevtskih odmerkih ne blokirajo receptorjev drugih mediatorjev in zato nimajo neželenih stranskih učinkov, značilnih za antagoniste receptorja H1 I generacije. Fizikalno-kemijske lastnosti preparatov druge generacije omogočajo praktično odpravo ali znatno zmanjšanje njihovega prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado in s tem odpravijo centralne učinke, vključno s sedativi. Tudi pri cetirizinu, v katerem so številne študije pokazale sedativni učinek v nekoliko višjem odstotku kot v placebo skupinah, je ta učinek neprimerno manj izrazit kot učinek cetirizinovega prekurzorja, hidroksizina. Končno, večina teh zdravil ne kaže tahifilaksije, to pomeni, da jih lahko dolgo časa uporabljajo bolniki, ne da bi jih nadomestili z drugimi antihistaminskimi zdravili. Tudi ta zdravila se lahko uporabljajo za širše klinične indikacije: v kroničnih alergijskih pogojih brez spreminjanja enega antagonista v drugega, v primeru bronhialne astme v kombinaciji z manifestacijami, ki zahtevajo imenovanje antagonistov receptorja H1. Nazadnje, z nastankom antagonistov H1-receptorjev II generacije, so osebe, ki so se ukvarjale z aktivnostmi, ki zahtevajo večjo pozornost, lahko uporabljale antihistaminske droge, kar je še posebej pomembno danes.

Nekateri izdelki prve generacije v svojih lastnostih so blizu tistim iz druge generacije. Na primer, akrivastin, katerega uporaba omogoča frakcijsko uporabo (3-krat na dan), je precej selektiven zaviralec receptorjev H1, se le delno presnavlja, redko ima sedativni učinek. Izvirni razred antihistaminikov, ki so ga ustvarili domači raziskovalci (MD Mashkovsky, ME Kaminka), so derivati ​​kinuklidina. Dobro znano zdravilo te skupine, fencarol (hifenadin), prav tako spominja na zdravila druge generacije za visoko afiniteto za receptor H1, nizko sedacijo in dober varnostni profil. Poleg antagonističnega učinka na receptorje H1 povečuje aktivnost diamin oksidaze (histaminaze) in ima zato dodaten antialergični učinek zaradi uničenja histamina, sproščenega med alergijsko reakcijo.

Antihistaminiki II droge generacije: akrivastina (sempreks), astemizol (gismanal) dimetindena (fenistil), oxatomide (Tynset), terfenadin (bronal, gistadin) azelastin (allergodil), levokabastin (Gistimet), mizolastin, loratadin (Claritin), epinastin (alesion), bustin (questin), bamipin (soventol).

Naslednje lastnosti so najpogostejše pri antihistaminiki II generacije (ne sedativi): t
• Visoka specifičnost in visoka afiniteta za receptorje H1 brez vpliva na receptorje holina in serotonina.
• Hitri klinični učinek in trajanje delovanja. Podaljšanje lahko dosežemo z visoko vezavo na beljakovine, kumulacijo zdravila in njegovih presnovkov v telesu ter z zamudo pri izločanju.
• Minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih. Razlog za to je šibek prehod krvno-možganske pregrade zaradi narave strukture teh sredstev. Pri nekaterih posebej občutljivih osebah lahko pride do blage zaspanosti, ki je redko vzrok za prekinitev zdravljenja.
• Pomanjkanje tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi.
• Zmožnost blokiranja kalijevih kanalov srčne mišice, ki je povezana s podaljšanjem intervala QT in motnje srčnega ritma. Tveganje za ta neželeni učinek se poveča s kombinacijo antihistaminikov s protiglivičnimi zdravili (ketokonazol in intrakonazol), makrolidi (eritromicin in klaritromicin), antidepresivi (fluoksetin, sertralin in paroksetin) pri uporabi grenivkinega soka, za ljudi, ki uporabljajo sok grenivke, za ljudi, ki uporabljajo sok grenivke, za ljudi, ki uporabljajo sok grenivke, za fluoroksetin, sertralin in paroksetin.
• Pomanjkanje parenteralnih oblik, vendar pa so nekatere izmed njih (azelastin, levokabastin, bamipin) na voljo kot topikalne oblike.

Generacija antihistaminikov III (metaboliti). Nadaljnje načine za izboljšanje antagonistov receptorja H1 so na žalost predlagale negativne okoliščine. Dejstvo je, da je bila večina zdravil v tej seriji predzdravila, to je v telesu farmakološko aktivni presnovki, ki se hitro tvorijo iz prvotne oblike, ki imajo presnovni učinek. Če je matična spojina, za razliko od svojih presnovkov, povzročila neželene učinke, lahko nastopijo pogoji, pod katerimi bi lahko njegova koncentracija v telesu povečala resne posledice. Prav to se je zgodilo takrat z zdravili terfenadin in astemizol. Od takrat znanih antagonistov receptorja H1 samo cetirizin ni bil predzdravilo, ampak dejansko zdravilo. Je končni farmakološko aktivni presnovek pripravka hidroksizin I generacije. Z uporabo cetirizina kot primera smo pokazali, da manjša presnovna modifikacija prvotne molekule omogoča pridobitev kakovostno novega farmakološkega zdravila. Podoben pristop smo uporabili za pridobitev novega antihistaminskega sredstva feksofenadin, ki je nastal na podlagi končnega farmakološko aktivnega presnovka terfenadina. Tako je temeljna razlika med tretjo generacijo antihistaminikov ta, da so aktivni presnovki predhodne generacije antihistaminikov. Njihova glavna značilnost je nezmožnost vplivanja na interval QT. Trenutno so generacije III generacije cetirizin in feksofenadin. Ta zdravila ne gredo skozi krvno-možgansko pregrado in zato nimajo stranskih učinkov iz centralnega živčnega sistema. Poleg tega imajo sodobni antihistaminiki pomembne dodatne antialergijske učinke: zmanjšujejo izražanje adhezijskih molekul (ICAM-1) in zavirajo izločanje IL-8, GM-CSF in sICAM-1 iz epitelijskih celic, zmanjšujejo resnost alergensko-induciranega bronhospazma, zmanjšanje učinkov bronhialne hiperreaktivnosti.

Antihistaminiki generacije III: cetirizin (zyrtec), feksofenadin (telfast).

Zato so antihistaminska zdravila antialergijska, kar pomeni resnično neizčrpane priložnosti. Usmerjanje raziskovalnih prizadevanj za povečanje afinitete teh spojin za receptorje H1 na eni strani ter razširitev in povečanje sposobnosti zaviranja delovanja ciljnih celic, na drugi strani, vam bo omogočilo produktivno izvajanje ideje o antialergijskih večnamenskih zdravilih, ki lahko zdrobijo brusnične kortikosteroide kot uspešnejše varnostne droge.

Profesor LA Goryachkina
RMAPO, Moskva

60 let so antihistaminiki (AGP) uporabljali pri zdravljenju naslednjih alergijskih bolezni:

  • alergijski rinitis (sezonski in celoletni)
  • alergijski konjunktivitis
  • kožne alergije (atopični dermatitis, akutna in kronična urtikarija, Quincke edemi itd.)
  • alergijske reakcije na piki in piki žuželk
  • preprečevanje zapletov s SIT itd.

Poskusi uporabe na novo pridobljenih antihistaminikov so širši, kot je logično utemeljeno, celo diskreditiranje tistih zdravil, katerih učinkovitost za zdravljenje histaminergičnih simptomov je izredno visoka.

Alergijske bolezni, zlasti alergijski rinitis, atopična astma, kronična idiopatska urtikarija, atopični dermatitis so med najpogostejšimi patološkimi stanji pri ljudeh. Čeprav te bolezni običajno ne ogrožajo življenja, lahko kljub temu znatno poslabšajo kakovost življenja bolnikov. Alergijske bolezni imajo podobno patogenezo in se dejansko lahko obravnavajo kot lokalne manifestacije sistemskega alergijskega vnetja. Eden glavnih posrednikov alergijskih reakcij je histamin, zato so blokatorji H sredstvo za izbiro pri zdravljenju alergijskih bolezni, zlasti rinitisa in kronične urtikarije.1receptorji histamina.

POGLAVJE 19. ZDRAVILA ZA ANTIGISTAMINO. T

Patofizologija histamina in H1-receptorji histamina

Histamin in njegovi učinki posredovani s H1-receptorje

Stimulacija H1-receptorji pri ljudeh povzročijo povečanje tonusa gladkih mišic, vaskularno prepustnost, srbenje, upočasnitev atrioventrikularne prevodnosti, tahikardijo, aktiviranje vej vagusnega živca, ki inervira dihalni trakt, poveča nivo cGMP, poveča nastanek prostaglandinov itd. V zavihku. 19-1 prikazuje lokalizacijo H1-receptorje in učinke histamina preko njih.

Tabela 19-1. Lokalizacija H1-receptorje histamina in učinke, posredovane preko njih

Vloga histamina v patogenezi alergij

Histamin ima vodilno vlogo pri razvoju atopičnega sindroma. Pri alergijskih reakcijah, posredovanih z IgE, velika količina histamina vstopi v tkivo maščobnih celic, kar povzroči naslednje učinke zaradi izpostavljenosti H1-receptorje.

V gladkih mišicah velikih žil, bronhijev in črevesja, aktivacija H1-Receptorji povzročijo spremembo konformacije Gp proteina, kar vodi v aktivacijo fosfolipaze C, ki katalizira hidrolizo inozitol difosfata v inozitol trifosfat in diacilglicerol. Povečanje koncentracije inozitol trifosfata vodi v odprtje kalcijevih kanalčkov v EPR (kalcijev depo), ki povzroči, da kalcij vstopi v citoplazmo in poveča njegovo koncentracijo v celici. To vodi do aktivacije kinaze, ki je odvisna od kalcija / kalmodulina, lahkih verig miozina in s tem tudi kontrakcije gladkih mišičnih celic. V poskusu histamin povzroča dvofazno krčenje gladkih mišic sapnika, ki ga sestavljajo hitra frakcijska kontrakcija in počasna tonična komponenta. Poskusi so pokazali, da je hitra faza kontrakcije teh gladkih mišic odvisna od znotrajceličnega kalcija in počasnega vnosa zunajceličnega kalcija skozi neblokirane kalcijeve antagoniste, da upočasnijo kalcijeve kanale. Deluje skozi H1-receptorji histamina povzročijo zmanjšanje gladkih mišic dihal, vključno z bronhi. V zgornjih dihalnih poteh N1-receptorji histamina so večji kot pri nižjih, kar je bistveno za resnost bronhospazma v bronhiolih, kadar histamin sodeluje s temi receptorji. Histamin povzroča bronhialno obstrukcijo, ki je posledica neposrednih učinkov na gladke mišice dihalnega trakta in reagira s H1-receptorji histamina. Poleg tega skozi H1-Histaminski receptorji povečajo izločanje tekočine in elektrolitov v dihalnih poteh in povzročijo povečano proizvodnjo sluzi in edeme dihalnih poti. Bolniki z bronhialno astmo so pri izvajanju testa provokacije histamina 100-krat bolj občutljivi na histamin kot zdravi posamezniki.

V endoteliju malih žil (postkapilarnih venul) skozi H1-receptorje posreduje vazodilatacijski učinek histamina pri alergijskih reakcijah tipa reagina (skozi H2-receptorje za gladko mišico venske poti, s potjo adenilat ciklaze). H aktivacija1-(preko fosfolipazne poti) do povišanja intracelularne ravni kalcija, ki skupaj z diacilglicerolom aktivira fosfolipazo A2, povzročajo naslednje učinke.

• Lokalno sproščanje faktorja sproščanja endotelija. Prodre v sosednje celice gladkih mišic in aktivira gvanilat ciklazo. Posledično se poveča koncentracija cGMP-aktivirajoče cGMP-odvisne proteinske kinaze, kar vodi do zmanjšanja intracelularnega kalcija. Ob istočasnem znižanju ravni kalcija in povečanju ravni cGMP se celice gladkih mišic postkapilarnih venul sprostijo, kar vodi do razvoja edema in eritema.

• Ko se aktivira fosfolipaza A2, se poveča sinteza prostaglandinov, predvsem prostaciklinskega vazodilatatorja, kar prispeva tudi k nastanku edema in eritema.

Razvrstitev antihistaminikov

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov (blokatorji H)1-receptorji histamina), čeprav nobena od njih ni splošno sprejeta. Po eni izmed najbolj priljubljenih klasifikacij se antihistaminiki glede na čas nastanka delijo na I in II generacijo zdravil. Pripravki prve generacije se imenujejo tudi sedativi (s prevladujočim stranskim učinkom), za razliko od ne-sedativov druge generacije. Antihistaminiki prve generacije vključujejo: difenhidramin (difenhidrol *), prometazin (diprazin *, pipolfen *), clematine, kloropiramin (suprastin *), hifenadin (fenkarol *), sevifenadin (bikardin *). Antihistaminiki generacije II: terfenadin *, astemizol *, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid * 9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je običajno dodeliti III generacijo antihistaminikov. To vključuje bistveno nova sredstva - aktivne presnovke, za katere je poleg visoke antihistaminske aktivnosti značilno tudi odsotnost sedativnega učinka in kardiotoksični učinek, značilen za zdravila druge generacije. Tretja generacija antihistaminikov vključuje feksofenadin (telfast *), desloratadin.

Poleg tega je kemijska struktura antihistaminikov razdeljena v več skupin (etanolamini, etilenski diamini, alkilamini, alfa-karbolinski, kinuklidinski, fenotiazinski *, piperazinski * in piperidinski derivati).

Mehanizem delovanja in glavni farmakodinamični učinki antihistaminikov

Večina uporabljenih antihistaminikov ima posebne farmakološke lastnosti, ki jih označujejo kot ločeno skupino. Ti učinki vključujejo naslednje učinke: antipruritični, antiedematozni, antispastični, antiholinergični, antiserotoninski, sedativni in lokalni anestetik, kot tudi preprečevanje bronhospazma, povzročenega s histaminom.

Antihistaminiki - H antagonisti1-receptorje za histamin, njihova afiniteta za te receptorje pa je bistveno nižja kot pri histaminu (tabela 19-2). Zato ta zdravila ne morejo izločiti histamina, povezanega z receptorjem, blokirajo samo nezasedene ali sproščene receptorje.

Tabela 19-2. Primerjalna učinkovitost antihistaminikov glede na stopnjo blokade.1-receptorji histamina

V skladu s tem H blokatorji1-Histaminski receptorji so najučinkovitejši pri preprečevanju takojšnjih tipov alergijskih reakcij in v primeru razvite reakcije sproščajo nove dele histamina. Vezava antihistaminikov na receptorje je reverzibilna in število blokiranih receptorjev je neposredno sorazmerno s koncentracijo zdravila na mestu receptorja.

Molekularni mehanizem delovanja antihistaminikov je lahko predstavljen kot shema: blokada H1-receptor - blokada fosfoinozitidne poti v celici - blokada učinkov histamina. Povezovanje zdravil s H1-Histaminski receptor vodi do "blokade" receptorja, tj. moti vezavo histamina na receptor in sprožitev kaskade v celici vzdolž poti fosfoinozitida. Tako vezava antihistaminikov na receptor povzroči upočasnitev aktivacije fosfolipaze C, kar vodi do zmanjšanja nastajanja inozitol trifosfata in diacilglicerola iz fosfatidil inozitola, zaradi česar se upočasni sproščanje kalcija iz znotrajceličnih depojev. Zmanjšanje količine kalcija iz znotrajceličnih organelov v citoplazmo v različnih tipih celic vodi do zmanjšanja deleža aktiviranih encimov, ki posredujejo učinke histamina v teh celicah. V gladkih mišicah bronhijev (kot tudi v prebavnem traktu in velikih žilah) se upočasnjuje aktivacija kalcijeve kalmodulin-odvisne kinaze lahkih verig miozina. To preprečuje zmanjšanje gladkih mišic, ki jih povzroča histamin, zlasti pri bolnikih z bronhialno astmo. Vendar je pri bronhialni astmi koncentracija histamina v pljučnem tkivu tako visoka, da je moderna H1-blokatorji ne morejo blokirati učinkov histamina na bronhije preko tega mehanizma. V endotelijskih celicah vseh postkapilarnih venul antihistaminska zdravila vplivajo na vazodilatacijski učinek histamina (neposrednega in prostaglandinov) pri lokalnih in generaliziranih alergijskih reakcijah (histamin deluje tudi prek H2-histaminski receptorji gladkih mišic

venule vzdolž poti adenilat ciklaze). Blokada N1-Histaminski receptorji v teh celicah preprečujejo povečanje intracelularne ravni kalcija, sčasoma upočasnijo aktivacijo fosfolipaze A2, kar vodi do razvoja naslednjih učinkov:

• upočasnitev lokalnega sproščanja faktorja sproščanja endotelija, ki prodre v sosednje celice gladkih mišic in aktivira gvanilat ciklazo. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze zmanjša koncentracijo cGMP, nato se zmanjša delež aktivirane cGMP-odvisne proteinske kinaze, kar preprečuje znižanje ravni kalcija. Hkrati normalizacija ravni kalcija in cGMP preprečuje sproščanje gladkih mišičnih celic postkapilarnih venul, kar preprečuje razvoj edema in eritema, ki ga povzroča histamin;

• zmanjšanje aktivirane frakcije fosfolipaze A2 in zmanjšanje sinteze prostaglandinov (pretežno prostaciklina), vazodilatacija je blokirana, kar preprečuje nastanek edema in eritema, ki ga povzroča histamin z drugim mehanizmom delovanja na te celice.

Glede na mehanizem delovanja antihistaminikov je treba ta zdravila predpisati za preprečevanje alergijskih reakcij tipa reagina. Namen teh zdravil pri razvoju alergijske reakcije je manj učinkovit, saj ne odpravljajo simptomov alergije, ki se je razvila, temveč preprečujejo njihov pojav. Blokatorji H1-receptorji histamina preprečujejo reakcijo gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšujejo srbenje, preprečujejo širjenje majhnih žil in njihovo prepustnost, ki jo posreduje histamin.

Farmakokinetika antihistaminikov

Farmakokinetika zaviralcev H1-Prvostopenjski receptorji histamina se bistveno razlikujejo od farmakokinetike zdravil druge generacije (tabela 19-3).

S penetracijo antihistaminikov prve generacije preko BBB se pojavi izrazit sedativni učinek, ki je pomembna pomanjkljivost zdravil te skupine in znatno omejuje njihovo uporabo.

Antihistaminiki II generacije se odlikujejo z relativno hidrofilnostjo in zato ne prodrejo skozi BBB in zato ne povzročajo sedativnega učinka. Znano je, da se 80% astemizola sprosti 14 dni po zadnjem vnosu, terfenadin * pa po 12 dneh.

Izrazita ionizacija difenhidramina pri fizioloških vrednostih pH in aktivna nespecifična interakcija s sinovijo

rotacijski albumin povzroča učinek na H1-receptorji histamina, ki se nahajajo v različnih tkivih, kar vodi do dokaj izrazitih stranskih učinkov tega zdravila. V krvni plazmi je največja koncentracija zdravila določena 4 ure po jemanju in je 75-90 ng / l (v odmerku 50 mg). Razpolovni čas izločanja je 7 ur.

Najvišja koncentracija klemastina je dosežena v 3-5 urah po enkratnem zaužitju 2 mg. Razpolovna doba je 4-6 ur.

Terfenadin * se pri peroralni uporabi hitro absorbira. Presnavlja se v jetrih. Največja koncentracija v tkivih se določi v 0,5-1-2 urah po jemanju zdravila, razpolovna doba je

Najvišjo raven nespremenjenega astemizola * opazimo v 1-4 urah po jemanju zdravila. Hrana zmanjša absorpcijo astemizola * za 60%. Največja koncentracija zdravil v krvi po njenem enkratnem zaužitju se pojavi po 1 uri, razpolovni čas zdravila pa je 104. Hidroksiastemizol in erastamizol sta njena aktivna presnovka. Astemizol * skozi placento prodira v majhno količino v materino mleko.

Najvišjo koncentracijo oksatomida * v krvi določimo v 2-4 urah po dajanju. Razpolovna doba je 32-48 ur, glavna pot metabolizma je aromatska hidroksilacija in oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% absorbiranega zdravila se doda albuminam v plazmi, 5 do 15% se izloča v materino mleko.

Tabela 19-3. Farmakokinetični parametri nekaterih antihistaminikov

Najvišja raven cetirizina v krvi (0,3 µg / ml) se določi 30-60 minut po zaužitju tega zdravila v odmerku 10 mg. Ledvice

Očistek cetirizina je 30 mg / min, razpolovni čas je približno 9 ur.Zdravilo se stalno veže na krvne beljakovine.

Najvišja koncentracija akrivastina v plazmi je dosežena 1,4 do 24 ur po dajanju. Razpolovna doba je 1,5-1,7 ure, dve tretjini zdravila v nespremenjeni obliki pa se izloči preko ledvic.

Loratadin se dobro absorbira v prebavnem traktu in po 15 minutah se določi v krvni plazmi. Hrana ne vpliva na stopnjo absorpcije zdravil. Razpolovna doba zdravila je 24 ur.

Generacija antihistaminikov I

Za blokatorje H1-Za generacijo histaminskih receptorjev I so značilne nekatere značilnosti.

Sedativni učinek. Večina antihistaminskih zdravil I generacije, ki se hitro raztopijo v lipidih, prodrejo dobro skozi BBB in se vežejo na H1-možganskih receptorjev. Očitno se sedativni učinek razvije z blokado osrednjih serotoninskih in m-holinergičnih receptorjev. Stopnja razvoja sedacije se spreminja od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekatera zdravila iz te skupine se uporabljajo kot hipnotiki (doksilamin). Redko, namesto sedacije, se pojavi psihomotorna agitacija (pogosteje pri zmernih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi sedativnega učinka zdravil jih ni mogoče uporabiti v času dela, ki zahteva pozornost. Vsi blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I okrepijo delovanje pomirjevalnih in hipnotičnih zdravil, narkotičnih in narkotičnih analgetikov, zaviralcev monoaminooksidaze in alkohola.

Anksiolitično delovanje, značilno za hidroksizin. Ta učinek je verjetno posledica inhibicije aktivnosti določenih delov subkortikalnih tvorb možganov s hidroksizinom.

Atropinopodobnoe ukrepanje. Ta učinek je povezan z blokado m-holinergičnih receptorjev, ki so najbolj značilni za etanolamine in etilendiamine. Značilna suha usta, zadrževanje urina, zaprtje, tahikardija in motnje vida. Pri nealergijskem rinitisu se učinkovitost teh zdravil povečuje zaradi blokade m-holinergičnih receptorjev. Vendar pa je mogoče povečati bronhialno obstrukcijo s povečanjem viskoznosti izpljunka, ki je nevarna pri bronhialni astmi. Blokatorji H1-Nastajanje receptorjev histamina I lahko poslabša glavkom in povzroči akutno zastajanje urina pri adenomu prostate.

Antiemetično in protiprelno delovanje. Ti učinki so lahko povezani tudi z osrednjim m-antiholinergičnim delovanjem teh zdravil. Difenhidramin, prometazin, ciklizin *, meclium

Zin * zmanjšuje stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavira delovanje labirinta, zato se lahko uporablja za bolezen gibanja.

Nekateri H blokatorji1-Histaminski receptorji zmanjšujejo simptome parkinsonizma, kar je posledica blokade osrednjih m-holinergičnih receptorjev.

Antitussive ukrepanje. Najbolj značilna za difenhidramin, ki se uresničuje z neposrednim delovanjem na kašeljno sredico.

Delovanje proti serotoninu. Cyproheptadin ima največji obseg, zato se uporablja za migreno.

Učinek blokade1-Adrenalinski receptorji s periferno vazodilatacijo so še posebej značilni za zdravila iz serije fenotiazina. To lahko povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka.

Lokalni anestetični učinek je značilen za večino zdravil te skupine. Učinek lokalne anestezije z difenhidraminom in prometazinom je močnejši od učinka novokaina *.

Tahifilaksija - zmanjšanje antihistaminskega učinka pri dolgotrajni uporabi, ki potrjuje potrebo po menjavi zdravil vsake 2-3 tedne.

Farmakodinamika zaviralcev H1-generacije histaminskih receptorjev

Vsi blokatorji H1-generacijo receptorja histamina I, lipofilno in poleg H1-histaminski receptorji blokirajo tudi m-holinergične receptorje in serotoninske receptorje.

Pri predpisovanju blokatorjev histaminskih receptorjev je treba upoštevati fazni potek alergijskega procesa. Blokatorji H1-Histaminske receptorje je treba uporabljati predvsem za preprečevanje patogenetskih sprememb pri pričakovanem srečanju bolnika z alergenom.

Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I ne vplivajo na sintezo histamina. V visokih koncentracijah lahko ta zdravila povzročijo degranulacijo mastocitov in sproščanje histamina iz njih. Blokatorji H1-Histaminski receptorji so bolj učinkoviti za preprečevanje delovanja histamina, kot za odpravo učinkov njegovega učinka. Ta zdravila zavirajo reakcijo gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšajo srbenje, preprečijo širjenje krvnih žil in povečajo njihovo prepustnost s histaminom, zmanjšajo izločanje endokrinih žlez. Dokazano je, da so blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I imajo neposreden bronhodilatatorni učinek in, kar je najpomembnejše, preprečujejo sproščanje histamina iz mastocitov in krvnih bazofilcev, kar je osnova za uporabo teh zdravil.

kot profilaktična sredstva. V terapevtskih odmerkih ne vplivajo bistveno na srčno-žilni sistem. Pri prisilni intravenski uporabi lahko povzroči znižanje krvnega tlaka.

Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I so učinkoviti pri preprečevanju in zdravljenju alergijskega rinitisa (učinkovitost okoli 80%), konjunktivitisa, pruritusa, dermatitisa in urtikarije, angioedema, nekaterih vrst ekcemov, anafilaktičnega šoka in edema, ki jih povzroča hipotermija. Blokatorji H1-Prve generacije histaminskih receptorjev se uporabljajo skupaj s simpatikomimetiki pri alergijski rinoreji. Derivati ​​piperazina * in fenotiazina * se uporabljajo za preprečevanje slabosti, bruhanja in omotice zaradi nenadnih gibanj v Menierovi bolezni, bruhanja po anesteziji, radiacijske bolezni in jutranjega bruhanja pri nosečnicah.

Lokalna uporaba teh zdravil upošteva njihove antipruritične, anestetične in analgetične učinke. Ni priporočljivo, da jih uporabljate dolgo časa, saj je veliko od njih sposobnih povzročiti preobčutljivost in imajo učinek fotosenzibilizacije.

Farmakokinetika blokatorjev receptorjev histamina H, generacija I

Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I se razlikujejo od drog druge generacije v kratkem času delovanja z relativno hitrim začetkom kliničnega učinka. Učinek teh zdravil se v povprečju pojavi 30 minut po zaužitju zdravila in doseže vrh v 1-2 urah, trajanje delovanja prve generacije antihistaminikov pa je 4-12 ur, kratko obdobje kliničnega delovanja antihistaminikov prve generacije pa je predvsem t presnovo in izločanje preko ledvic.

Večina H blokatorjev1-Prvotna generacija histaminskih receptorjev se dobro absorbira v prebavnem traktu. Ta zdravila prodrejo skozi BBB, placento in prehajajo v materino mleko. Najvišje koncentracije teh zdravil najdemo v pljučih, jetrih, možganih, ledvicah, vranici in mišicah.

Večina H blokatorjev1-Generacija receptorjev histamina I se presnavlja v jetrih za 70-90%. Povzročajo mikrosomske encime, ki lahko z dolgotrajno uporabo zmanjšajo njihov terapevtski učinek, kakor tudi učinek drugih zdravil. Presnovki mnogih antihistaminikov se izločijo v urinu v 24 urah, nespremenjene pa so le majhne količine.

Neželeni učinki in kontraindikacije za imenovanje

Neželeni učinki, ki jih povzročajo blokatorji H1-generacije histaminskega receptorja I so predstavljeni v tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželeni učinki zdravil antihistaminikov I generacije

Visoki odmerki blokatorjev H1-Histaminski receptorji lahko povzročijo vzburjenje in konvulzije, zlasti pri otrocih. Pri teh simptomih ne morete uporabljati barbituratov, saj bo to povzročilo dodaten učinek in znatno zavrtje dihalnega centra. Cyclisin * in klorociklizin * imata teratogeni učinek, zato se pri nosečnicah ne morejo uporabljati za bruhanje.

Interakcije z zdravili

Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I okrepijo učinke narkotičnih analgetikov, etanola, hipnotičnih zdravil, pomirjevala. Lahko poveča učinek stimulansov CNS pri otrocih. Pri dolgotrajni uporabi te droge zmanjšujejo učinkovitost steroidov, antikoagulantov, fenilbutazona (butadion *) in drugih zdravil, ki se presnavljajo v jetrih. Kombinirana uporaba teh zdravil z antiholinergičnimi zdravili lahko povzroči prekomerno povečanje njihovih učinkov. Zaviralci MAO povečujejo učinek antihistaminikov. Nekatera zdravila prve generacije okrepijo učinke adrenalina in noradrenalina na srčno-žilni sistem. Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina I so predpisani za preprečevanje kliničnih simptomov alergije, zlasti rinitisa, ki pogosto spremlja atopično astmo, za lajšanje anafilaktičnega šoka.

Antihistaminska zdravila generacij II in III

Terfenadin *, astemizol *, cetirizin, mekvipazin *, feksofenadin, loratadin, ebastin, III generacija zaviralcev H1-receptorji histamina - feksofenadin (telfast *).

Naslednje značilnosti blokatorjev H1-receptorji histamina II in III:

• visoka specifičnost in visoka afiniteta za H1-receptorji histamina, ki nimajo učinka na serotoninske in m-holinergične receptorje;

• hitri klinični učinek in trajanje delovanja, ki se običajno doseže z visoko stopnjo komunikacije z beljakovinami, kumulacijo zdravila ali njegovega presnovka v telesu in zapoznelim izločanjem;

• minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih; pri nekaterih bolnikih lahko pride do blage zaspanosti, ki je redko vzrok za prekinitev zdravljenja;

• pomanjkanje tahifilakse pri dolgotrajni uporabi;

• sposobnost blokiranja kalijevih kanalov celic srčnega prevodnega sistema, ki je povezana s podaljšanjem intervala Q-T in srčne aritmije (ventrikularna tahikardija tipa "pirueta").

V zavihku. 19-5 je predstavljena primerjalna značilnost nekaterih H blokatorjev.1-generacije histaminskega receptorja II.

Tabela 19-5. Primerjalne značilnosti blokatorjev H1-histaminskih receptorjev II generacije

Konec tabele. 19-5

Farmakodinamika zaviralcev receptorjev H histamina II

Astemizol * in terfenadin * nimata holin-in β-adreno-blokirne aktivnosti. Astemizol * blokira α-adreno- in serotoninske receptorje samo v visokih odmerkih. Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina II imajo šibek terapevtski učinek pri bronhialni astmi, ker na gladke mišice bronhijev in bronhialnih žlez vplivajo ne le histamin, ampak tudi levkotrieni, faktor aktivacije trombocitov, citokini in drugi mediatorji, ki povzročajo razvoj bolezni. Uporaba samo blokatorjev H1-Histaminski receptorji ne zagotavljajo popolnega olajšanja bronhospazma alergijskega izvora.

Farmakokinetika zaviralcev H1-generacija II histaminskih receptorjev Vse H blokatorje1-Histamin II receptorji II generacije delujejo dolgo časa (24-48 ur), čas razvoja učinka pa je kratek - 30-60 minut. Približno 80% astemizola * se sprosti 14 dni po zadnjem vnosu, terfenadin * - po 12 dneh. Kumulativni učinek teh zdravil, ki se pojavijo brez spreminjanja funkcij centralnega živčnega sistema, jim omogoča široko uporabo v ambulantni praksi pri bolnikih s seneni nahodom, urtikarijo, rinitisom, nevrodermitisom itd. Blokatorji H1-Receptorji generacije histamina II se uporabljajo pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo pri individualni izbiri odmerkov.

Za blokatorje H1-histaminski receptorji generacije II so v različni meri označeni s kardiotoksičnim učinkom, ki ga povzroča

Kombinacija kalijevih kanalov kardiomiocitov in podaljšanega intervala Q-T ter aritmije na elektrokardiogramu.

Tveganje za ta neželeni učinek se poveča s kombinacijo antihistaminikov z zaviralci izoencima citokroma P-450 3A4 (ADT 1.3): protiglivična zdravila (ketokonazol in intrakonazol *), makrolidi (eritromicin, oleandomicin in klaritromicin, antidepresivi) in mravlje;, pri uporabi grenivkinega soka, kot tudi pri bolnikih s hudimi motnjami jeter. Kombinirana uporaba zgoraj navedenih makrolidov z astemizolom * in terfenadinom * v 10% primerov vodi do kardiotoksičnega učinka, povezanega s podaljšanjem intervala Q-T. Azitromicin in diritromicin * sta makrolida, ki ne zavirata izoencima 3A4 in zato ne povzročata podaljšanja intervala Q-T ob hkratnem jemanju blokatorjev H1-druge generacije histaminskih receptorjev.